Mùa hạ năm Đại Thuận thứ 2, tức là Thuận Trị thứ 2 nhà Thanh (1645), chính quyền Phúc vương (Hoằng Quang đế) nhà Nam Minh diệt vong. Nhà Thanh một mặt phái Hà Lạc Hội làm Định tây tướng quân, tiến đánh Tứ Xuyên, một mặt hạ chiếu thư dụ hàng Trương Hiến Trung. Chiếu thư nói rằng: "Trương Hiến Trung gây ra nhiễu loạn, đều là việc ở triều Minh… Trương Hiến Trung nếu như hiểu thiên thời, đưa quân về hàng, đương nhiên được thăng quan phát tài, con cháu đời đời, mãi hưởng phú quý… Nếu chần chừ ngó nghiêng, không sớm đầu hàng, đại quân kéo đến, hối hận không kịp." Trương Hiến Trung lại càng quyết tâm kháng Thanh. Lúc này, Hà Lạc Hội bị nghĩa quân Thiểm Tây ngăn trở, vẫn chưa thể tiến vào Tứ Xuyên.

Chính quyền Đại Tây và quân đội nông dân của Trương Hiến Trung khi đó không những phải chống lại tàn dư quân đội nhà Minh, mà còn phải tranh đấu với địa chủ vũ trang ở Tứ Xuyên. Nguyên Xuyên Thiểm tổng đốc vẫn nhậm nguyên chức, chính quyền Nam Minh còn phái nguyên Đại học sĩ Vương Ứng Hùng làm Binh bộ thượng thư, Tổng đốc Xuyên, Hồ, Vân, Quý quân vụ, được ban Thượng Phương bảo kiếm tiện bề làm việc, đóng quân ở Tuân Nghĩa, chủ trì việc chống lại Trương Hiến Trung. Tháng 3 năm ấy, Tứ Xuyên tuần phủ Mã Càn phái phó tướng Tằng Anh mang quân phá được Trùng Khánh. Tiếp theo, các cánh quân đến hội binh với Vương Ứng Hùng ở Tuân Nghĩa, là các phó tướng Dương Triển, Đồ Long, Mạc Tông Văn, Giả Đăng Liên… xin khôi phục Xuyên Nam. Ban đầu lấy Cam Lương Thần làm tổng thống, phó là Hầu Thiên Tích, Đồ Long, hợp với tham tướng Dương Triển, du kích Mã Ứng Thí, Dư Triêu Tông đều mang quân đến, được 3 vạn người. Vào tháng 3 phá được Tự Châu, quân Đại Tây tổn thất hơn ngàn người. Khi phó tướng Tào Anh, tham chánh Lưu Lân Trường cùng nhóm bộ tướng Vu Đại Hải, Lý Chiêm Xuân, Trương Thiên Tương,… đều chịu sự chỉ huy của Phàn Nhất Hành, có hơn 10 vạn quân. Họ đều không ngừng tấn công quân đội nông dân, hòng thu hồi đất đai đã mất.

Khi Trương Hiến Trung đóng quân ở phố Kim Sơn, muốn răn đe những binh sĩ trong đơn vị Tân Phụ không chịu gắng sức chiến đấu, Lưu Tiến Trung can rằng: "Sinh linh không thể giết bừa." Trương Hiến Trung không nghe, ngược lại điều Lưu trở về Kim Sơn gặp mặt, Lưu nghi ngờ, bèn chạy lên phía bắc đầu hàng nhà Thanh.

Đầu năm Đại Thuận thứ 3 (1646), nhà Thanh phái Túc thân vương Hào Cách làm Tĩnh Viễn đại tướng quân và Ngô Tam Quế thống soái đại quân Mãn Hán, toàn lực tiến đánh quân đội nông dân Đại Tây. Lúc này tham tướng Dương Triển nhà Minh đã giành lại các châu huyện ở Xuyên Nam, đưa quân bắc tiến, cùng quân đội của Trương Hiến Trung giao chiến ở trấn Giang Khẩu, huyện Bành Sơn. Trương Hiến Trung đại bại, lui về Thành Đô. Dương Triển dần áp sát mặt nam của Thành Đô, Vương Ứng Hùng lại phái Tằng Anh làm tổng binh, Vương Tường làm tham tướng, liên quân tấn công, ngăn cản quân đội Đại Tây tiến xuống phía đông. Họ tấn công ráo riết quân đội nông dân, uy hiếp nặng nề chính quyền Đại Tây. Đối với việc này, Trương Hiến Trung lấy cứng chọi cứng, kiên quyết đánh trả. Tháng 5, Hào Cách soái quân Thanh chiếm được Hán Trung.

Tháng 7, vì muốn lên Thiểm Tây ở phía bắc nhằm chống lại quân Thanh, Trương Hiến Trung quyết định rời bỏ Thành Đô. Ông giết hết thê thiếp, con trai của ông còn nhỏ tuổi, cũng bị đánh chết. Ông nói với Tôn Khả Vọng: "Ta cũng là một anh hùng, không thể để con nhỏ lại cho người ta cầm tù, ngươi cuối cùng chính là thế tử của ta vậy. Nhà Minh đã 300 năm ở ngôi chính thống, chưa hẳn đã dứt, cũng là ý trời. Con trai của ta, nếu ngươi muốn về với nhà Minh, cũng không phải là hành vi bất nghĩa." Tiếp đó, Trương Hiến Trung chia quân của mình làm 4, rồi mệnh cho "4 vị tướng quân" (Tôn Khả Vọng, Lý Định Quốc, Lưu Văn Tú, Ngải Năng Kì), đều đưa hơn 10 vạn quân tiến đến Thiểm Tây. Giữa tháng 9, Trương Hiến Trung đưa quân rời khỏi Thành Đô, lên phía bắc chống lại quân Thanh. Tháng 11, Trương Hiến Trung đóng quân ở núi Phượng Hoàng, Tây Sung.